Câu chuyện kể về cuộc phiêu lưu của Maka Albarn và vũ khí lưỡi hái khổng lồ của cô, Soul Eater. Khi đang làm nhiệm vụ ở Ý, cả hai bị vướng vào những âm mưu của mụ phù thủy Medusa, đó là hồi sinh Kishin, một sinh vật điên loạn sẽ hóa thành ác quỷ sau khi tiêu thụ linh hồn của người vô tội. Sau trận chiến dữ dội với đứa con của Medusa, Crona, Maka và Soul trở về Thành phố Chết và hợp tác với các đối thủ là Black Star và Death the Kid để chiến đấu chống lại Medusa.
